Immunosuppresseurs : Inhibiteurs des Janus kinases (JAK) : Tofacitinib, Baricitinib, Filgotinib
Code ATC : L04AA29, L04AA37, L04AA45
Auteur : Dr. Carmelo Lafuente
Dernière mise à jour : 16/05/2023
Immunosuppresseurs sélectifs, les inhibiteurs des Janus kinases peuvent être utilisés dans plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques : polyarthrite rhumatoïde, dermatite atopique sévère, psoriasis sévère ou avec arthrite, maladie de Crohn et rectocolite hémorragique ...
Ils comportent un risque infectieux, incluant la réactivation d'infections virales (zona, hépatites virales chroniques) et par mycobactéries (tuberculose) latentes, des infections graves ou opportunistes.
En outre, ils sont associés à un risque accru d’événements cardiovasculaires, phlébite et embolie pulmonaire et certains cancers. Le rapport bénéfice / risque est à évaluer donc avec soin pour chaque malade.
Mécanisme d'action :
Inhibiteurs sélectifs des Janus kinases (JAK) 1 et 2 => relaient les signaux de récepteurs membranaires de plusieurs cytokines et facteurs de croissance impliqués dans l’hématopoïèse, l'inflammation et l'immunité => effet immunossupresseur.
Voir le RCP : Tofacitinib Baricitinib Filgotinib
Doses habituelles
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Baricitinib
Habituelle
4 mg x 1/j ; P.O.
Pour le traitement de la COVID-19 : x 14 jours seulement.
>75 ans, infections récurrentes ou insuf. rénale
2 mg x 1/j ; P.O.
Aussi comme dose d'entretien chez les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement sous 4 mg/j.
Attention ! non recommandé en cas d'insuf. rénale sévère (DFG<30 ml/min)
A surveiller
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Infections, notamment respiratoires et virales
Augmentation de la fréquence d'infections, particulièrement infections respiratoires et virales (ex. reactivation d'un zona ou d'un herpes simple), qui peuvent être sévères. Risque de réactivation d'infections latentes. Arrêter temporairement le traitement si infection qui ne répond pas rapidement au traitement habituelEffet indésirable fréquent :
Fréquence augmentée, peuvent être sévères -
Signes ou symptômes de thromboembolisme veineux
Risque accru sous ces traitements, mais peu fréquent. Précaution chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboemboliques ou à risqueEffet indésirable fréquent : CardioVasc :
Risque accru de thromboembolisme veineux -
Numération formule sanguine (NFS)
Avant d'initier le traitement, puis régulièrement => Risque de cytopénies. Ne pas initier ou arrêter le traitement si : neutrophiles < 1000 /mm3, lymphocytes < 500 /mm3, Hgb < 8 g/dlEffet indésirable fréquent : Sang :
Risque de cytopénies : neutropénie, anémie -
Ionogramme (Na+, K+, Cl-, bicarbonate), Créatinine, Urée (sang)
Avant d'initier le traitement, puis régulièrement => Doses à ajuster si insuf rénale modérée (DFG 30 - 60 ml/min). Si insuf. rénale sévère (DFG < 30 ml/min) : baricitinib et filgotinib non récommandés, le tofacitinib peut être administré à dose reduite, même en cas d'hémodialysePathologie à risque : Insuf. rénale :
Ajuster doses si insuf. rénale -
Bilan hépatique : transaminases (ou aminotransferases : ASAT, ALAT), GGT, phosphatases alcalines (PAL), bilirrubine. (Sang)
Avant d'initier le traitement, puis régulièrement => Contre-indiqués si insuf. hépatique sévère. Des élévations des transaminases ont aussi été observés sous traitement par baricitinib => arrêter dans ce casPathologie à risque : Insuf hépatique :
Possible élévation des transaminases. C.I. si insuf. hépatique++ -
Sérologie Hépatite B
Et charge virale le cas écheant => Contre-indiqués si hépatite virale chronique active, non guérie => Risque élévé de réactivation virale et aggravation de l'hépatitePathologie à risque :
Exclure une hépatite virale active avant de débuter le Tt. -
Sérologie Hépatite C
Et charge virale le cas écheant => Contre-indiqués si hépatite virale chronique active, non guérie => Risque élévé de réactivation virale et aggravation de l'hépatitePathologie à risque :
Exclure une hépatite virale active avant de débuter le Tt. -
Dépistage de l’infection tuberculeuse latente par quantification de la production d’interféron gamma (Quantiféron)
Important de dépister une tuberculose, active ou latente, avant l'initiation du traitement => risque de réactivation d'une infection latente. Si infection latente, un traitement anti-tuberculeux doit être initié avant l'inhibiteur JAK. Contre-indiqués si tuberculose activePathologie à risque :
Dépister une tuberculose avant de débuter le Tt. -
Cholestérol total, LDL et HDL (sang)
Pendant le traitement, régulièrement => augmentations dose-dépendantes du cholestérol total, LDL et HDL. Augmentation possible des triglycéridesEffet indésirable fréquent :
Elevation possible du cholestérol
Autres aspects à surveiller :
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Nausées, douleurs abdominales, céphalées
Effets indésirables fréquents. Evaluer la tolérance digestive et l'observanceEffet indésirable fréquent : Digestif :
Fréquents, peuvent réduire l'observance
Précautions
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Risque accru d’événement cardiovasculaire et de cancer : éviter chez les personnes > 65 ans ou ayant des facteurs de risque
Des études récentes mettent en évidence un risque d'événement cardiovasculaire et de cancer (lymphome, cancer de poumon, de la peau ..) plus élevé sous traitement prolongé par inhibiteurs de la JAK comparés au traitement par anti-TNF (Oral 2022)Effet indésirable fréquent : CardioVasc :
Eviter chez les patients à risque -
Ne pas associer avec d'autres immunosuppresseurs puissants ou thérapies ciblées biologiques
Risque d'immunosuppression supplémentaire. Eviter l'association avec les traitements anti-TNF, anti-CD20 ou anti-IL6. Forte précaution (mieux éviter) en association avec azathioprine, tacrolimus, ciclosporineInteraction majeure :
Immunosuppression et risque infectieux demultipliés -
Contre-indiqués pendant la grossesse
Tératogènes chez plusieurs animaux. Assurer une contraception efficaceGrossesse et allaitement :
Tératogènes chez l'animal. Assurer une contraception -
Contre-indiqués si insuf. rénale ou hépatique sévère
Sauf le tofacitinib, qui peut être administré à dose reduite dans une insuf. rénale sévère, même en cas d'hémodialyseContre-indication :
Sauf le tofacitinib dans l'insuf. rénale
Indications
- Aucune maladie où ce traitement soit indiqué en 1ère intention n'est renseignée, pour l'instant.
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Le baricitinib (4 mg/j x 14 jours), peut-être une alternative à la dexaméthasone, chez les patients nécessitant de l'oxygène (ACTT-4 2022) ou, en association aux corticoïdes, une alternative au tocilizumab, chez les patients plus graves : Réduction de la mortalité à 1 et 2 mois (COV-BARRIER 2021, Living Recos WHO 2023)
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Alternative aux anti-TNF, ou en association à un anti-TNF (+ méthotrexate, triple thérapie), en cas d'échec. Demandez un avis spécialisé
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Par voie systémique, comme traitement de fond chez les cas modérés à sévères, mal contrôlés par les traitements locaux et ne pouvant pas utiliser ou intolérants au dupilumab (Recos USA 2023). Immunosuppression et risques associés plus prononcés qu'avec le dupilumab
Autres indications :
Traitements similaires / antagonistes
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Souvent utilisés dans les mêmes indications, mais à ne pas associer
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Souvent utilisés dans les mêmes indications, mais à ne pas associer
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Dupilumab et JAK inhibiteurs sont utilisés les deux pour le traitement de fond de la dermatitis atopique modérée à sévère et refractaire aux traitements topiques
Références
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ANSM 2023. Recommandations de pratique clinique : Inhibiteurs de Janus kinase et traitement des maladies inflammatoires chroniques : restrictions d’utilisation pour diminuer le risque d’effets indésirables graves. Agence Nationale de Sécurité des Médicaments (ANSM)Une augmentation de l’incidence de tumeurs malignes, d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs, d’infections graves, d’évènements thromboemboliques veineux et de mortalité a été observée avec le traitement par inhibiteurs de JAK par rapport aux anti-TNF-alpha chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) présentant certains facteurs de risque. Ces risques sont considérés comme des effets de classe et sont applicables à l’ensemble des indications approuvées des inhibiteurs de JAK dans
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COV-BARRIER 2021. Essai randomisé de grande taille : Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir MedBetween June 11, 2020, and Jan 15, 2021, 1525 participants were randomly assigned to the baricitinib group (n=764) or the placebo group (n=761). ... The 60-day all-cause mortality was 10% (n=79) for baricitinib and 15% (n=116) for placebo (HR 0·62). ... Interpretation: Although there was no significant reduction in the frequency of disease progression overall, treatment with baricitinib in addition to standard of care (including dexamethasone) ... was associated with reduced mortality in hospitalised adults
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Kerschbaumer 2020. Revue systématique : Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD OpenEfficacy of JAKi was shown in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, chronic plaque psoriasis, ulcerative colitis, Crohn’s disease and atopic dermatitis. Safety analysis of 72 RCTs, one cohort study and 12 articles on long-term extension studies showed increased risks for infections, especially herpes zoster, serious infections and numerically higher rates of venous thromboembolic events
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ORAL 2022. Essai randomisé de grande taille : Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J MedA total of 1455 patients received tofacitinib at a dose of 5 mg twice daily, 1456 received tofacitinib at a dose of 10 mg twice daily, and 1451 received a TNF inhibitor. During a median follow-up of 4.0 years, the incidences of major adverse cardiovascular events (MACE) and cancer were higher with the combined tofacitinib doses (3.4% [98 patients] and 4.2% [122 patients], respectively) than with a TNF inhibitor (2.5% [37 patients] and 2.9% [42 patients]).