Immunosuppresseurs : Inhibiteurs des Janus kinases (JAK) : Tofacitinib, Baricitinib, Filgotinib

Code ATC : L04AA29, L04AA37, L04AA45
Auteur : Dr. Carmelo Lafuente
Dernière mise à jour : 16/05/2023

 Inhibiteurs sélectifs des Janus kinases (JAK) 1 et 2 => relaient les signaux de récepteurs membranaires de plusieurs cytokines et facteurs de croi

Immunosuppresseurs sélectifs, les inhibiteurs des Janus kinases peuvent être utilisés dans plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques : polyarthrite rhumatoïde, dermatite atopique sévère, psoriasis sévère ou avec arthrite, maladie de Crohn et rectocolite hémorragique ...

Ils comportent un risque infectieux, incluant la réactivation d'infections virales (zona, hépatites virales chroniques) et par mycobactéries (tuberculose) latentes, des infections graves ou opportunistes.

En outre, ils sont associés à un risque accru d’événements cardiovasculaires, phlébite et embolie pulmonaire et certains cancers. Le rapport bénéfice / risque est à évaluer donc avec soin pour chaque malade.

Mécanisme d'action :

Inhibiteurs sélectifs des Janus kinases (JAK) 1 et 2 => relaient les signaux de récepteurs membranaires de plusieurs cytokines et facteurs de croissance impliqués dans l’hématopoïèse, l'inflammation et l'immunité => effet immunossupresseur.

Voir le RCP : Tofacitinib    Baricitinib    Filgotinib   

Doses habituelles

  • Baricitinib

    Habituelle

    4 mg x 1/j ; P.O.

    Pour le traitement de la COVID-19 : x 14 jours seulement.

    >75 ans, infections récurrentes ou insuf. rénale

    2 mg x 1/j ; P.O.

    Aussi comme dose d'entretien chez les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement sous 4 mg/j.
    Attention ! non recommandé en cas d'insuf. rénale sévère (DFG<30 ml/min)

A surveiller

  • Infections, notamment respiratoires et virales
    Effet indésirable fréquent :
    Fréquence augmentée, peuvent être sévères
    Augmentation de la fréquence d'infections, particulièrement infections respiratoires et virales (ex. reactivation d'un zona ou d'un herpes simple), qui peuvent être sévères. Risque de réactivation d'infections latentes. Arrêter temporairement le traitement si infection qui ne répond pas rapidement au traitement habituel
  • Signes ou symptômes de thromboembolisme veineux
    Effet indésirable fréquent : CardioVasc :
    Risque accru de thromboembolisme veineux
    Risque accru sous ces traitements, mais peu fréquent. Précaution chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboemboliques ou à risque
  •   Numération formule sanguine (NFS)
    Effet indésirable fréquent : Sang :
    Risque de cytopénies : neutropénie, anémie
    Avant d'initier le traitement, puis régulièrement => Risque de cytopénies. Ne pas initier ou arrêter le traitement si : neutrophiles < 1000 /mm3, lymphocytes < 500 /mm3, Hgb < 8 g/dl
  •   Ionogramme (Na+, K+, Cl-, bicarbonate), Créatinine, Urée (sang)
    Pathologie à risque : Insuf. rénale :
    Ajuster doses si insuf. rénale
    Avant d'initier le traitement, puis régulièrement => Doses à ajuster si insuf rénale modérée (DFG 30 - 60 ml/min). Si insuf. rénale sévère (DFG < 30 ml/min) : baricitinib et filgotinib non récommandés, le tofacitinib peut être administré à dose reduite, même en cas d'hémodialyse
  •   Bilan hépatique : transaminases (ou aminotransferases : ASAT, ALAT), GGT, phosphatases alcalines (PAL), bilirrubine. (Sang)
    Pathologie à risque : Insuf hépatique :
    Possible élévation des transaminases. C.I. si insuf. hépatique++
    Avant d'initier le traitement, puis régulièrement => Contre-indiqués si insuf. hépatique sévère. Des élévations des transaminases ont aussi été observés sous traitement par baricitinib => arrêter dans ce cas
  •   Sérologie Hépatite B
    Pathologie à risque :
    Exclure une hépatite virale active avant de débuter le Tt.
    Et charge virale le cas écheant => Contre-indiqués si hépatite virale chronique active, non guérie => Risque élévé de réactivation virale et aggravation de l'hépatite
  •   Sérologie Hépatite C
    Pathologie à risque :
    Exclure une hépatite virale active avant de débuter le Tt.
    Et charge virale le cas écheant => Contre-indiqués si hépatite virale chronique active, non guérie => Risque élévé de réactivation virale et aggravation de l'hépatite
  •   Dépistage de l’infection tuberculeuse latente par quantification de la production d’interféron gamma (Quantiféron)
    Pathologie à risque :
    Dépister une tuberculose avant de débuter le Tt.
    Important de dépister une tuberculose, active ou latente, avant l'initiation du traitement => risque de réactivation d'une infection latente. Si infection latente, un traitement anti-tuberculeux doit être initié avant l'inhibiteur JAK. Contre-indiqués si tuberculose active
  •   Cholestérol total, LDL et HDL (sang)
    Effet indésirable fréquent :
    Elevation possible du cholestérol
    Pendant le traitement, régulièrement => augmentations dose-dépendantes du cholestérol total, LDL et HDL. Augmentation possible des triglycérides

Autres aspects à surveiller :

  • Nausées, douleurs abdominales, céphalées
    Effet indésirable fréquent : Digestif :
    Fréquents, peuvent réduire l'observance
    Effets indésirables fréquents. Evaluer la tolérance digestive et l'observance

Précautions

  • Risque accru d’événement cardiovasculaire et de cancer : éviter chez les personnes > 65 ans ou ayant des facteurs de risque
    Effet indésirable fréquent : CardioVasc :
    Eviter chez les patients à risque
    Des études récentes mettent en évidence un risque d'événement cardiovasculaire et de cancer (lymphome, cancer de poumon, de la peau ..) plus élevé sous traitement prolongé par inhibiteurs de la JAK comparés au traitement par anti-TNF (Oral 2022)
  • Ne pas associer avec d'autres immunosuppresseurs puissants ou thérapies ciblées biologiques
    Interaction majeure :
    Immunosuppression et risque infectieux demultipliés
    Risque d'immunosuppression supplémentaire. Eviter l'association avec les traitements anti-TNF, anti-CD20 ou anti-IL6. Forte précaution (mieux éviter) en association avec azathioprine, tacrolimus, ciclosporine
  • Contre-indiqués pendant la grossesse
    Grossesse et allaitement :
    Tératogènes chez l'animal. Assurer une contraception
    Tératogènes chez plusieurs animaux. Assurer une contraception efficace
  • Contre-indiqués si insuf. rénale ou hépatique sévère
    Contre-indication :
    Sauf le tofacitinib dans l'insuf. rénale
    Sauf le tofacitinib, qui peut être administré à dose reduite dans une insuf. rénale sévère, même en cas d'hémodialyse

Indications

  • Aucune maladie où ce traitement soit indiqué en 1ère intention n'est renseignée, pour l'instant.
    • Autres indications :
  • COVID-19 (Infection à SARS-CoV-2)
    Le baricitinib (4 mg/j x 14 jours), peut-être une alternative à la dexaméthasone, chez les patients nécessitant de l'oxygène (ACTT-4 2022) ou, en association aux corticoïdes, une alternative au tocilizumab, chez les patients plus graves : Réduction de la mortalité à 1 et 2 mois (COV-BARRIER 2021, Living Recos WHO 2023)
  • Polyarthrite rhumatoïde
    Alternative aux anti-TNF, ou en association à un anti-TNF (+ méthotrexate, triple thérapie), en cas d'échec. Demandez un avis spécialisé
  • Dermatite Atopique
    Par voie systémique, comme traitement de fond chez les cas modérés à sévères, mal contrôlés par les traitements locaux et ne pouvant pas utiliser ou intolérants au dupilumab (Recos USA 2023). Immunosuppression et risques associés plus prononcés qu'avec le dupilumab

Références