Inhibiteurs de la néprylisine (endopeptidase, NEP) : Sacubitril (+Valsartan)

Code ATC : C09DX04
Auteur : Dr. Carmelo Lafuente
Dernière mise à jour : 17/08/2023

 Le sacubitril inhibe l'endopetidase responsable de la dégradation des peptides natriurétiques => augmentation des taux plasmatiques de BNP =>

Association de sacubitril et valsartan dans une même molécule. Utilisé dans l'insuffisance cardiaque, où il doit être utilisé à la place des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et des antagonistes du récepteur de l'angiotensine (ARA2).

Dans l'insuf. cardiaque à fraction d'éjection abaissée, il réduit la progression de la maladie, le nombre de décompensations et améliore la survie (PARADIGM-HF 2014).

Par contre, son efficacité dans l'insuf. cardiaque à fraction d'éjection préservée est moins claire : un 1er essai fut négatif (PARAGON-HF 2019), mais ses résultats combinés avec un 2ème essai montrent une réduction du nombre de décompensations (Vaduganathan 2023).

Mécanisme d'action :

Le sacubitril inhibe l'endopetidase responsable de la dégradation des peptides natriurétiques => augmentation des taux plasmatiques de BNP => vasodilatation, diurèse, natriurèse, diminution de l'activité sympathique.

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, produisant un blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone.

Voir le RCP : Sacubitril+Valsartan comp 24mg/26mg, 49mg/51mg, 97mg/103mg   

Doses habituelles

  • Sacubitril+Valsartan

    Dose initiale: patient âgé, ins. rénale ou hépatique

    24 mg/26mg x 2/j ; P.O.

    Soit 24 mg de sacubitril + 26 mg de valsartan. A majorer toutes les 2 - 4 semaines en fonction de la tolérance

    Dose initiale : reste des patients

    49 mg/51mg x 2/j ; P.O.

    Soit 49 mg de sacubitril + 51 mg de valsartan. A majorer toutes les 2 - 4 semaines en fonction de la tolérance

    Dose maximale

    97 mg/103mg x 2/j ; P.O.

    Soit 97 mg de sacubitril + 103 mg de valsartan

A surveiller

  • Pression artérielle, survenue de malaise ou syncope
    Effet indésirable fréquent : CardioVasc :
    Hypotension très fréquente
    Contre-indiqué si PAS < 100 mmHg. Hypotension artérielle plus fréquente que avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion au les sartans seuls, notamment à l'introduction du traitement et la majoration des doses
  • Angioedème
    Effet indésirable rare : CardioVasc :
    Rare mais potentiellement grave
    L'endopeptidase NEP dégrade aussi les bradykinines endogènes et son inhibition par le sacubitril augmente le risque d'angioedème. Il reste un effet indésirable rare, mais qui peut être grave, à surveiller => arrêt immédiat du traitement si apparition
  •   Ionogramme (Na+, K+, Cl-, bicarbonate), Créatinine, Urée (sang)
    Effet indésirable fréquent : Rein :
    Risque d'insuf. rénale et d'hyperK+
    A faire avant le début du traitement : contre-indiqué si K+ > 5,4 mmol/L, et ensuite régulièrement. Les effets indésirables rénaux sont fréquents (> 10%) : dégradation de la fonction rénale, hyperK+, hypoK+
  •   Bilan hépatique : transaminases (ou aminotransferases : ASAT, ALAT), GGT, phosphatases alcalines (PAL), bilirrubine. (Sang)
    Effet indésirable rare : Foie :
    Élévation des transaminases possible
    Des cas d'élévation des transaminases ont été décrits avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA2), dont le valsartan
  •   Peptide natriurétique B (BNP, NT-proBNP) (sang)
    Procédure :
    Ne pas utiliser : résultats faussés
    Les taux plasmatiques de BNP sont altérés par le traitement par sacubitril et ne sont plus utiles comme biomarqueur de l'insuf. cardiaque

Autres aspects à surveiller :

  • Symptômes digestifs : nausées, diarrhée, douleurs abdominales ...
    Effet indésirable fréquent : Digestif :
    Relativement fréquents
    Fréquents (1 - 10% des patients), souvent transitoires au début du traitement, mais des fois persistants
  • Rash, prurit
    Effet indésirable fréquent : Peau :
    Relativement fréquents
    Chez 1 - 10% des patients

Précautions

  • Contre-indiqué si hypotension artérielle (PAS < 100 mmHg)
    Contre-indication :
    Risque d'aggravation de l'hypotension
    Risque d'induire une hypotension sévère
  • Contre-indiqué si hyperkaliémie (K+ > 5,4 mmol/L)
    Contre-indication :
    Risque d'aggravation de l'hyperK+
    Risque de produire une hyperK+ grave
  • Contre-indiqué si antécédents d'angioedème
    Contre-indication :
    Risque accru de le réproduire
    Que ce soit de l'angioedème héréditaire, idiopathique ou en rapport avec un autre médicament
  • Contre-indiqué en association avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA2)
    Interaction majeure :
    Risque majoré d'angioedème, insuf. rénale, hyperK+
    L'association avec un IEC ou avec un autre ARA2 majore de façon importante le risque d'effets indésirables graves sans apporter aucune avantage thérapeutique
  • Contre-indiqué si insuf. hépatique sévère, cirrhose biliaire, cholestase
    Pathologie à risque : Insuf hépatique :
    Car métabolisme partiellement hépatique
    Les deux composants sont métabolisés en partie par le foie et excrétés par voie biliaire
  • Contre-indiqué pendant la grossesse et allaitement
    Grossesse et allaitement :
    Foetotoxicité possible
    Foetotoxicité chez l’homme (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retardement de l’ossification crânienne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) avérées des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, dont le valsartan

Indications

  • Insuffisance Cardiaque à fraction d'éjection réduite (systolique)
    A la place d'un IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion), en 1ère ligne ou chez les patients qui restent symptomatiques malgré IEC + bêtabloquant + antag. de l'aldostérone. Diminue le nombre de décompensations et améliore la survie (PARADIGM-HF 2014, Recos Europe HF 2021)
    • Autres indications :
  • Insuffisance Cardiaque à fraction d'éjection préservée (diastolique)
    Un traitement de fond par Sacubitril-Valsartan semble réduire le nombre de décompensations chez certains sous-groupes de patients : chez les femmes, les patients ayant une FEVG < 60 % et ceux ayant eu une hospitalisation récente pour décompensation d'insuf cardiaque (PARAGON/PARAGLIDE 2023, ACC Consensus 2026)

Références